La cloroquina 107

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La cloroquina en los horizontes glioblastomaNew para un viejo Glioblastoma multiforme de drogas (GBM) es 1 de las neoplasias más agresivas del sistema nervioso central. GBM generalmente sigue un curso agresivo, y los pacientes tienen una supervivencia media de 8 meses a 10 meses.1 Estos tumores tienen una naturaleza difusa infiltrante. Por lo tanto, todas las terapias locales, como la cirugía y la radiación, son intrínsecamente paliativos. Recientemente, ha habido una cierta mejora en la supervivencia de los pacientes con GBM con el uso Temozolamide junto con radiotherapy.2 postoperatoria Uno de los mecanismos importantes de beneficiarse del uso de la radioterapia y la Temozolamide es el radiopotentiation producido por temozolamide.3 Cuando Temozolamide se administró simultáneamente con radioterapia y se continuó después de la radioterapia como tratamiento adyuvante, un gran ensayo aleatorizado demostraron un pequeño pero significativo beneficio en la supervivencia de 2,5 meses, en comparación con la radioterapia sola (mediana de supervivencia, de 14,6 meses frente a 12,1 meses). El beneficio de la temozolomida se mantuvo durante 2 años después del diagnóstico, aunque sólo 27 de los pacientes permanecieron vivos en ese tiempo.2 Algunos otros agentes también han sido investigados en GBM con un éxito limitado. Estudios recientes han evaluado el papel de irinotecan (CPT-11) y bevacizumab (Avastin) como una nueva combinación de recurrentes GBM.4 Cincuenta y un pacientes con glioma recurrente, de alto grado fueron tratados con esta combinación y se evaluaron en un muy reciente estudiar. En ese ensayo, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 13,4 meses para los pacientes con gliomas anaplásicos y 7,6 meses para los pacientes con GBM.5 pérdida del gen de la fosfatasa y tensina homólogo (PTEN), que es común en GBM, da como resultado la activación de la mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR), aumentando de este modo la traducción del ARN mensajero de varias proteínas clave que se requieren para la progresión del ciclo celular. CCI-779 es un inhibidor de mTOR. En un estudio de fase 2, 43 pacientes con GBM recurrente recibieron CCI-779 hasta una dosis semanal de 250 mg hasta que la aparición de toxicidad inaceptable, la progresión del tumor, o la retirada del paciente. En ese estudio, no hubo episodios de toxicidades hematológicas de grado 4, y no se registraron muertes tóxicas. Un paciente estaba libre de progresión a los 6 meses. De los pacientes en ese estudio que eran evaluables para la respuesta, había 2 respuestas parciales, y 20 pacientes tenían estabilización de la enfermedad. El tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad fue de 9 semanas, y CCI-779 fue bien tolerado en dosis que schedule.6 El otro agente que ha sido evaluado por su papel en GBM es el mesilato de imatinib, un inhibidor del crecimiento derivado de plaquetas receptor de la tirosina cinasa receptor del factor, el producto c-kit proto-oncogen, y la proteína de fusión Bcr-Abl. En un estudio de fase media, se evaluaron la dosis máxima tolerada y la toxicidad limitante de la dosis de mesilato de imatinib, cuando se administra durante 8 días en combinación con temozolomida a pacientes con glioma maligno (MG). Los pacientes con MG que no habían suspendido en Temozolamide antes eran elegibles para recibir Temozolamide a una dosis de 150 mg / m2 al día a 200 mg / m2 al día en los días 4 a través de mesilato 8 más imatinib se administra por vía oral los días 1 a 8 de cada 4 - Semana ciclo. Entre los pacientes con GBM que tenían enfermedad estable en la inscripción (n 28), la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 41,7 semanas y la supervivencia global fue de 56,1 semanas. Las dosis de imatinib hasta 1000 mg al día durante 8 días consecutivos fueron bien tolerados cuando se combina con Temozolamide estándar de dosis en pacientes con MG.7 Es evidente que, a pesar de la promesa demostrada por diversos agentes disponibles, el control de la enfermedad a largo plazo sigue siendo difícil de alcanzar. La cloroquina se utiliza comúnmente utilizado en el tratamiento de la malaria, una enfermedad causada por la infección con el parásito Plasmodium.8 Aunque la cloroquina parece poseer diversa actividad farmacológica, sus plasmodicidal resultados de la actividad de aumento del estrés oxidativo parásito. Hay varias décadas de experiencia clínica con el uso de la cloroquina para el tratamiento de diversos trastornos parasitarias y mediada inmune, aunque su mecanismo de acción todavía se está revealed.8. 9 cloroquina parece aumentar el estrés oxidativo en células de mamífero metabólicamente activas, incluyendo las células astrogliales humanas. Se ha sugerido que la cloroquina puede aumentar el estrés oxidativo inducido por la radioterapia en el tratamiento de GBM.6 Las demás acciones principales de la cloroquina responsables de acciones más intracelulares son 1) la intercalación molecular de cloroquina en el ADN y 2) la inhibición de enzimas lisosómicas, particularmente fosfolipasa A2. cambios configuracionales en los ácidos nucleicos hacen a las células neoplásicas más sensibles a los efectos citotóxicos de la radioterapia, así como chemotherapy.1012 Las propiedades lisosomotrópicos de cloroquina son los más importantes para muchos de los efectos biológicos de este fármaco, incluyendo radiosensitisation. Debido a sus propiedades de base débil, la cloroquina se acumula en varios orgánulos intracelulares y aumenta intravesicular pH.13 cloroquina podría dañar células en las que la permeabilidad lisosomal se ha incrementado por la radiación y, por lo tanto, podría causar la liberación de enzimas proteolíticas, que dañan las proteínas celulares, incluyendo proteínas asociadas a la membrana plasmática (Figs. 1. 2). Por otra parte, la cloroquina podría secuestrar importantes constituyentes de la membrana celular, tales como ceramidas, en los lisosomas, limitando de este modo la membrana plasmática repair.14 Figura 1. Mecanismo de la interacción de la cloroquina y la radiación. Figura 2. Mecanismo de la interacción de la cloroquina y la quimioterapia. ABC indica complejo avidina-biotina. datos clínicos de interés sobre la experiencia clínica con cloroquina como adyuvante en el tratamiento del GBM están surgiendo. Sotelo y sus colegas realizaron un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con GBM confirmado patológicamente. De los 18 pacientes con GBM que se sometieron a tratamiento estándar con cirugía, quimioterapia y radioterapia, 9 pacientes recibieron una dosis adicional de 150 mg de cloroquina diariamente comenzando 1 día después de la cirugía y continuaron durante el período de observación. El seguimiento en este estudio varió de 24 meses a 50 meses, y la supervivencia fue la principal medida de resultado. La supervivencia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con cloroquina que en el grupo control (33 meses frente a 11 meses, respectivamente P 0,0002). Al final del período de observación, 4 pacientes (46) que recibieron cloroquina estaban vivos: Dos pacientes tuvieron evidencia de la remisión del tumor después de 2 años y, en los otros 2 pacientes, la recurrencia del tumor se desarrolló después de 2 años y 4 años en remisión, respectivamente . No hay control de los pacientes sobrevivieron durante 22 meses después de surgery.15 En otro estudio pertinente, 41 pacientes con GBM recibieron cloroquina como un adyuvante opcional administrado simultáneamente con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Ochenta y dos pacientes contemporáneas con GBM que no recibieron la cloroquina se incluyeron en este análisis como grupo de control. La radioterapia se divide en 30 dosis de 60 grises. La quimioterapia con 6 cursos de carmustina se dio a partir de 3 meses después de la cirugía. Los pacientes que fueron tratados con cloroquina tomaron el medicamento durante 12 meses a 18 meses a una dosis diaria de 150 mg a partir del día 15 después de la cirugía. La supervivencia en los pacientes que recibieron cloroquina fue de 25 la diferencia siguió siendo significativa después de un análisis de regresión para una posible confounders.16 clínica Una característica fundamental es la necesidad de un uso prolongado de la cloroquina en el tratamiento de GBM. Afortunadamente, ha habido relativamente buena experiencia de uso de cloroquina durante períodos prolongados, así como en enfermedades crónicas. Las dosis diarias de cloroquina hasta 500 mg al día durante períodos prolongados se toleran bien en pacientes con el virus-1 / síndrome de inmunodeficiencia adquirida de la inmunodeficiencia humana o arthritis.17 reumatoide Aunque esta administración prolongada de cloroquina da como resultado ciertos efectos secundarios, sería de limitada importancia en una enfermedad como el GBM, en el que la supervivencia media es de aproximadamente 1 año a 1,5 años. El uso de la cloroquina como terapia adyuvante para pacientes con GBM tiene que ser probado en ensayos prospectivos. Esto sería un gran costo estrategia eficaz para los pacientes que no pueden pagar Temozolamide. Además, puede beneficiar a los pacientes en quimiorradiación que están recibiendo temozolamida en vista de la consiguiente quimiosensibilización. Por lo tanto, la cloroquina tiene el potencial de abrir nuevas fronteras en el tratamiento de los tumores gliales, ya que tiene las características únicas de un perfil de efectos secundarios bien estudiado, es barato, y es fácilmente disponible. El aprovechamiento de su potencial para lograr la ganancia terapéutica sería el verdadero reto. Conflicto de intereses Divulgación El autor hizo ninguna otra declaración.